Fue fundado en abril de 1722 y sus cognomentos son “La Ciudad Gris”(por el humo producto de la intensa actividad de las centrales azucareras que hubo en el área), “La Perla del Oriente”, “La Capital del Este”, “Los Roe Huesos”, “La Ciudad de los Granos” y “La H”. La ciudad y municipio de Humacao está organizada, territorialmente, en 12 barrios más 1 barrio-pueblo, el centro administrativo y principal del municipio.

200 años antes de la fundación oficial de Humacao, existía una aldea Taina llamada Macao, la cual era gobernada por su Cacique Jumacao, y estaba localizada en las orillas del Río Humacao. Jumacao fue el último de los caciques borincanos en combatir a los españoles, organizó todo el este de Borikén y las islas de Bieque y Ay-Ay (Santa Cruz) que combatieron a su lado. Su sobrino Mabú (luego bautizado Juan de Humacao) fue capturado y educado por franciscanos que le enseñaron a leer y escribir el castellano, lo que quedó constatado en su carta al Rey de España donde se quejaba por los incumplimientos al tratado de paz. El rey Carlos V le concedió su petición de permitirle organizar su yucayeque y ordenó (el rey) que le entregaran el este de Borikén a Juan de Humacao para pacificar la zona.

Este pueblo se fundó para el año 1722 por canarios y taínos jíbaros En su fundación sucedió el primer acto de rescate de terrenos por las familias canarias que combatieron contra las tropas españolas enviadas por el gobernador de Puerto Rico, en uno de los primeros actos de desobediencia civil registrado en la historia de Puerto Rico. En el 1881 le conceden el título de Villa. En el 1893 obtiene el título de Ciudad. Su nombre es indio derivado del cacique Jumacao.

Para 1722 llegó a sus playas un grupo de emigrantes de las Islas Canarias, fundaron un pequeño poblado que bautizaron San Luis del Príncipe de la Rivera de Jumacao, en honor al príncipe Luis y al Cacique Jumacao o Macao, señor de estas tierras antes de la colonización. Con el pasar del tiempo solo se le llamó a la ciudad Humacao.
Plaza de Recreo de Humacao en 1910.

El área este de Puerto Rico durante los dos primeros siglos de presencia española estuvo muy poco poblada, en especial por las órdenes de Carlos V de dejar tranquilos a los taínos de Humacao y porque la zona sufrió grandes inundaciones siendo la entrada de las tormentas y huracanes que azotaban la isla.

En 1781, Humacao, cuyo nombre había sido acortado y españolizado según algunos historiadores, recibió el título de pueblo, aunque otros insisten en que ese hecho ocurrió en 1793. Ya en 1828 tenía una población de 4,713 habitantes que incluía 45 esclavos. En ese mismo año recibió el título de distrito para asuntos militares y administrativos. En 1894 dado su rápido crecimiento en población fue declarada ciudad, por eso su escudo municipal lleva cinco torres.

Durante la Segunda Guerra Mundial, ya bajo control estadounidense, fue construido ”el Morrillo” (actualmente localizado en La Reserva Natural de Humacao). Este pequeño búnker sirvió como punto de observación militar ante posibles ataques en caso de una invasión.

El huracán de 12 de agosto de 1956, Santa Clara, también conocido como Betsy, trajo una gran crecida de su río que se adentró en la zona urbana arrastrando casas y el puente de la carretera número tres. El huracán Donna, que pasó cerca de Puerto Rico, creó unas inundaciones del río Humacao que mató a unas 200 personas (1960). El Huracán María del 20 de septiembre de 2017 fue el peor huracán que ha sufrido Humacao, seguido por el Huracán San Felipe II, Huracán Hugo y el Huracán George.

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